La presenza umana nel territorio di Isola del Piano da tempi antichissimi è testimoniata da ritrovamenti di reperti di età preistorica (selci) e preromana. Purtroppo mancano in materia studi approfonditi ed organici. Notizie storiche attendibili si hanno quindi solo a partire dal periodo medioevale.
La prima notizia documentata dell'insediamento incastellato di Isola del Piano si ha nel 1140 in un atto  di donazione del Duca Guarnieri al vescovo di Fossombrone. Isola del Piano ben presto ebbe una rilevante importanza come centro abitato in quanto nell'atto di confederazione del 1207 tra Fano e Rimini a danno delle vicine città di Pesaro e Urbino vengono ricordate le alleanze già stipulate tra Fano ed i Massari dell'Isola del Piano (de Insula Planensium) o Isola di Urbino, città ghibellina, partigiana dell'impero, fu incendiato dai riminesi, chiamati a soccorso dell'avversario partito guelfo, rifugiato nel non lontano centro di Sassocorvaro.
Il fatto, strettamente storico, è documentato da una iscrizione scolpita in un capitello gotico della vecchia chiesa dell'Isola, ora conservato nel salone del Teatro comunale. Eccone il testo latino tradotto:

Nell'anno 1284, indizione XII, sotto il pontificato
di Papa Martino 1V il sabato 8 Luglio, avvenne il totale
incendio del Castello di Isola

Successivamente il castello fu sotto la giurisdizione di Urbino, fino al 1574 quando venne infeudato dal duca Guidobaldo Il ai conti Castiglioni di Mantova, famiglia rinascimentale il cui più illustre rappresentante è Baldassarre Castiglioni, il famosissimo Cortigiano del Duca di Urbino ed autore dell'altrettanto famoso "il Cortegiano". Il palazzo del feudatario, ora Battistoni, tuttora conservato nel centro del paese, sorge sulle antiche rovine del Castello dell'Isola e presenta un artistico portale del XVI secolo.
Accanto al palazzo feudale esisteva un maestoso convento dei frati Girolamini, il quale venne inavvedutamente demolito nei primi anni '60 per edificare gli edifici scolastici. Dei Girolamini è ben conservata la chiesa, di recente restaurata, ampliata e divenuta parrocchiale, in cui vi si possono ammirare tre pregevoli tele, tra cui sull'altare, la Madonna del Carmine che già adornava la primitiva Chiesa "gerolomina".
Interesse artistico presentano inoltre la Chiesa detta dell'Annunziata, ora Auditorium comunale, con affreschi raffiguranti la Madonna col Bambino, attributi a Giovanni Santi, padre di Raffaello Sanzio da Urbino, ed un portale del XVII secolo sito sulla casa Orcioni della stessa via Garibaldi.
Ad Isola del Piano fiorivano rilevanti attività artigiane locali del passato quali la lavorazione della pietra calcarea e dell'arenaria, la produzione della calce, l'estrazione e lavorazione della pietra da gesso. Gli artigiani locali eccellevano in tali attività tanto da essere rinomati in tutta Italia. Oggi questa tradizione viene confermata da realtà artigianali e industriali nella ceramica artistica, nel mobile e nell'agricoltura biologica.